In un periodo storico in cui a Venezia la classe di vecchi e specialmente di nuovi nobili si sforzava di ritrovare un glorioso passato con l’ostentazione della ricchezza raggiunta attraverso le forme di un decoro affidato agli artisti più illustri, a Padova l’aristocrazia lanciava una nuova sfida alla Serenissima attraverso un’intensificazione costruttiva particolarmente ricercata.
Fu in quegli anni, e precisamente nel 1750, che il Conte Giambattista Trento decise di realizzare la sua nuova residenza nella parte finale di quella che allora si chiamava via S. Spirito, ora via Marsala. Nel progetto, già particolarmente splendido per grandiosità, intervenne nel 1760, apportando il suo definitivo intervento, l’architetto Giambattista Novello.
Morto il Conte Trento e anche l’ultimo dei suoi figli, la vedova di quest’ultimo propose l’acquisto del palazzo ai suoi nipoti, i conti Francesco e Alessandro Papafava, discendenti dei Carraresi signori di Padova (1318 – 1405).
Solo nel 1807, dopo complesse vicende, Alessandro Papafava riuscì a concludere l’acquisto della dimora e dare inizio, negli anni a seguire, ai lavori di abbellimento.
Nell’intervento progettuale sul palazzo, Giambattista Novello potè esplicare la qualità e l’esperienza assorbita negli anni trascorsi alla corte di Spagna dove aveva lavorato come architetto della dinastia regnante nel rifacimento del Palazzo Reale di Madrid. Con questo suo primo lavoro padovano realizzò quello che resterà uno dei più importanti palazzi della città.
Il fabbricato si presenta con una imponente facciata, definita da effetti chiaro–scuro che richiamano i temi utilizzati dal Novello nei suoi progetti per la reggia di Madrid. Il palazzo, benché incompleto, si può virtualmente ritenere finito nel 1763 come scolpito nel cartiglio in facciata.
Nel 1817, a seguito delle nozze tra il fratello Francesco e la nobildonna romana Luisa Boncompagni Ottoboni, Alessandro Papafava provvide a restaurare e riarredare un appartamento della residenza, secondo un gusto squisitamente neoclassico, le cui sale, di forme diversificate, rettangolari o ad emiciclo, furono splendidamente decorate da grandi altorilievi alle pareti, opera di Luigi Zandomeneghi, Luigi Ferrari, Rinaldo Rinaldi, e dagli affreschi realizzati da Giovanni De Min.
Il palazzo è sempre stato negli anni il crocevia di personaggi importanti che soggiornarono in città. I conti Papafava dei Carraresi furono splendidi ospiti per Francesco Giuseppe, Umberto I di Savoia, Ferdinando I d’Austria, l’imperatore Pedro del Brasile, per artisti, pittori e poeti.
Durante la prima guerra mondiale il palazzo fu sede della Missione francese e ebbe il suo ufficio il maresciallo Foch. Vi si tennero feste indimenticabili, come quella del 15 maggio 1922 per il settimo centenario della fondazione dell’Università di Padova.
Durante la seconda guerra mondiale fu sede del Ministero dell’Educazione della Repubblica di Salò. Negli anni in cui insegnò letteratura latina all’università di Padova vi abitò a lungo Concetto Marchesi. Negli anni cinquanta del secolo passato vi ebbe dimora il tenore Aureliano Pertile.